国际罕见病日：利好政策接连出台，基因治疗成为前沿丨医麦新观察
2019年2月28日/医麦客 eMedClub/--每年2月的最后一天是国际罕见病日，这一活动的主要目的是提高公众和决策者对罕见病及其对患者生活影响的认识。我国于2009年首次举办罕见病日，自此以后受到广泛关注，并在全国范围内开展了宣传活动。
2019国际罕见病日海报
（图片来源：rarediseaseday）
罕见病已经成为一个日益显现的社会问题。它不仅影响到人们的生命健康和生活质量，也使得受其影响的个人与家庭在医疗、教育、就业、社会融入和社会保障等诸多方面遇到重重阻碍，甚至陷入生活的绝境。
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什么是罕见病？罕见病是指发病率很低、很少见的疾病，世界卫生组织(WHO)将罕见病定义为患病人数占总人口数0.65‰至1‰之间的疾病。由于罕见病患病人数少、缺医少药且往往病情严重，因而也被称为“孤儿病”。
不同国家和地区对罕见病的定义不同。在欧洲，当发病率不到1/2000，被定义为罕见；在美国，当在任何给定时刻影响少于20万美国人时，被定义为罕见。
全世界范围内已发现的罕见病超过6000种。据WHO估算，全球受罕见病影响的人群约占全球人口的1/15。
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罕见病患者共同的“病症”新华社指出，高误诊、高漏诊、用药难，是罕见病患者共同的“病症”。
罕见病确诊难可能是一个全世界范围内都存在的问题。
建立对罕见病的认识非常重要，因为每20个人中就有一个人会在生命的某个阶段患上罕见病。尽管如此，大多数罕见病仍无法治愈，许多疾病尚未确诊。
由于罕见病的病情复杂，常常会有身体多个器官和系统出现问题，因此往往很难从一开始就找对医院的科室、刚好遇到了解所患疾病的专家来获得确诊。
专家指出，罕见病涉及血液、骨科、神经、肾脏、呼吸、皮肤及重症等多个学科，临床医师普遍缺乏罕见病的专业知识。在我国，30%以上的罕见病患者需要5位至10位医生诊治才能确诊，科学诊断流程和相关临床路径、多学科会诊机制有待完善。
2018年初，病痛挑战基金会、香港浸会大学和华中科技大学发布的《2018年中国罕见病调研报告》显示，在2040位受访患者当中，有近65%的病友曾经被误诊过。
中华医学会神经病学分会等发布的多发性硬化患者生存报告显示，47%的患者不能被立即确诊，38%的患者被误诊为其他疾病，最常被误诊的疾病为视神经脊髓炎、血管病等。
由于容易被误诊，所以患者往往需要比较多的时间才能够获得一个比较明确的诊断。根据《2018年中国罕见病调研报告》，大约有近58%的患者可以在求医的当年获得答案，近30%的患者需花费1至5年的时间，各有6.7%的患者需要6至10年，甚至10年以上方能知道自己到底得了哪种疾病。最极端的两名患者分别花了44年和42年才获得确诊。在所有无法当年确诊的患者中，人均需要花费5.3年的时间才能够被确诊。
“不可能要求所有医生都能治罕见病，但至少要让他们有这种意识。”全国政协委员、北京医学会罕见病分会主任委员丁洁说，遇到某些症状时，只要能想到罕见病的可能性，及时将患者推荐到有诊治能力的医疗机构，就是一种进步。
没有对症药、有药价太高、医保难覆盖，让一些罕见病患者“望药兴叹”。
中国罕见病联盟秘书长、北京协和医院副院长张抒扬说，全世界范围内只有不到5%的罕见病有有效的药物治疗。无药可用，是横在全球罕见病患者面前的一大难题。
一份针对20余种罕见病的2133个患者的调查显示，78%的患者用药只能报销10%以下或者全自费，其中超过六成因无法负担费用支出而放弃治疗。
根据《2018年中国罕见病调研报告》，63.6%的受访者表示曾经去过医疗机构接受治疗。为了治疗该病，绝大多数受访者表示每年要多次去医院看病。另有65.3%的受访者表示，在过去的12个月里曾经去医疗机构接受治疗。值得注意的是，有24.6%的患者(489人)从来没有接受过任何治疗。其中有很多患者并非无药可用，而是因为药物的价格实在是太昂贵了，导致他们无法负担治疗的费用。
例如黏多糖贮积症(MPS)、庞贝氏症(GSD II)、法布雷病、尼曼匹克病和戈谢病(GD)都属于溶酶体贮积症，其中每种疾病都有一些亚型有药可用，但是药物的价格从每年几十万到几百万，普通家庭根本难以承受。
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国内罕见病政策 — 对症下药“我国人口基数大，即使发病率不高，但各病种发病人数汇总起来也不是一个小数字。”中国工程院院士、北京大学医学部主任詹启敏介绍，10年前，罕见病在我国几乎无人知晓、少人问津。如今，在政府、社会组织、医生、医疗研究机构和制药企业的共同努力下，罕见病开始越来越多地“站到了聚光灯下”。
一种罕见病新药的研发周期通常在10年以上。截至2016年，我国上市的诊疗罕见病的“孤儿药”为189种，相较于多达6000种罕见病，远远不能满足治疗需求。
如何加快“孤儿药”上市，制定适当的公共卫生政策，实施更好的综合性罕见病方法，紧密关系到患者及家属的生活质量。人们期待能有更多的创新药物给患者带来福音。
2018年5月23日，国家药监局官网公开了由国家药监局、国家卫健委联合发布的《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》。
公告指出，进一步落实药品优先审评审批工作机制，对防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，药品审评中心建立与申请人之间的沟通交流机制，加强对药品研发的指导，对纳入优先审评审批范围的注册申请，审评、检查、审批等各环节优先配置资源，加快审评审批。
同时， 对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。对于本公告发布前已受理并提出减免临床试验的上述进口药品临床试验申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口。
（图片来源：国家药监局）
2018年6月8日，国家卫健委等五部委联合制定的《第一批罕见病目录》正式发布，共有121种疾病被收录其中。
纳入目录的病种应同时满足四项条件：国际国内有证据表明发病率或患病率较低；对患者和家庭危害较大；有明确诊断方法；有治疗或干预手段、经济可负担，或尚无有效治疗或干预手段、但已纳入国家科研专项。
2019年1月17日至18日，全国药品注册管理和上市后监管工作会议在京召开，指出要加快临床急需和罕见病治疗药品的审评审批，制定鼓励药物研发创新的政策。
2019年2月11日召开的国务院常务会议指出，要保障2000多万罕见病患者用药。从3月1日起，对首批21个罕见病药品和4个原料药，参照抗癌药对进口环节减按3%征收增值税，国内环节可选择按3%简易办法计征增值税。
2月15日，国家卫健委发通知，宣布建立全国罕见病诊疗协作网。通过在全国范围内遴选一定数量的医院组建罕见病诊疗协作网，建立畅通完善的协作机制，对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊，以充分发挥优质医疗资源辐射带动作用，提高我国罕见病综合诊疗能力，逐步实现罕见病早发现、早诊断、能治疗、能管理的目标。
（图片来源：医政医管局）
2019年2月27日，国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医学科学院北京协和医院）牵头制定了《罕见病诊疗指南（2019年版）》，旨在提高我国罕见病规范化诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全，维护罕见病患者健康权益。
（图片来源：医政医管局）
国家卫健委医政医管局负责人表示，我国将进一步推动罕见病管理工作制度化和规范化，研究探索促进罕见病规范化诊疗新路径，提高疾病诊疗和新药研发水平，努力为罕见病患者提供及时、高效的医疗服务。
“应探索多学科联合，推进罕见病早诊早治，努力降低死亡率。”中国罕见病联盟秘书长、北京协和医院副院长张抒扬透露，我国计划在2020年前初步完成国家罕见病注册登记系统，开展超过50种5万例的罕见病注册登记研究，推动数据共享研究。
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基因治疗罕见病进展约有80%的罕见病与基因有关，超过50%的罕见病从儿童时期开始发病。一旦配偶双方存在相同缺陷基因，下一代就有可能患罕见病。罕见病通常为单基因遗传疾病，是最适合使用基因治疗攻克的疾病，也是当前基因治疗领域研究最多的适应症。
基因治疗是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。
分为在体和离体疗法。通常，前者使用病毒载体将治疗性基因拷贝递送至靶细胞以补偿缺陷基因；后者将经过基因改造的自体细胞回输至患者体内。
相比于其他药物，基因治疗的优势在于解决根本问题，有望通过一次性方式治疗疾病。在过去20年中，针对罕见病的基因疗法已经取得了重大进展，并且几款产品已经获得国外监管部门批准。
2012年，欧盟批准了首款基因疗法Glybera，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。2016年，第二款基因疗法Strimvelis在欧洲上市，用于治疗腺苷脱氨酶(ADA)缺乏引起的重度联合免疫缺陷症(ADA-SCID)。
2017年，美国批准了首款基因疗法Luxturna，用于治疗REP65基因突变引起的Leber先天黑矇2型(LCA2)。
以下是从《罕见病诊疗指南（2019年版）》中摘录的几种罕见病，及其相关的基因治疗进展。
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视网膜色素变性(RP)
RP是最常见的遗传性致盲眼病，世界范围内患病率为1/7000-1/3000，在我国约为1/3784。RP可分成两大类：非综合征性RP和综合征性RP(占20％～30％)。前者仅局限于眼部异常，后者与其他遗传综合征相关。与RP有关的综合征包括30余种疾病，如Usher综合征、Bardet-Biedl综合征、Alström综合征、Refsum综合征、Cockayne综合征、Hunter综合征等。
目前已经确定81个与RP相关的基因位点，其中ADRP相关26 个，ARRP相关52个，XLRP相关3个，这些基因在许多截然不同的生物学通路中起作用。在这些基因中，RHO和RPGR是西方人群中最常见的致病基因。
近年来，随着对RP发病机制认识的不断深入，不同类型的治疗方式在积极研究中。基因治疗的进展是近年来成果最为显著的。临床上已开展多种RP相关基因的临床治疗研究：针对MERTK相关的RP的基因治疗已完成I期临床试验，初步结果显示良好的安全性，注射眼较对侧眼治疗后视力有所提高。
针对其他基因的实验性治疗也进入了动物实验阶段：例如，Beltran等已在两个犬模型中进行有关RPGR/RP3的基因治疗，用rAAV5载体携带人类RP3基因注入犬的视网膜下腔，与对照眼相比，视杆细胞和视锥感光功能都处在较高的水平，能保护外丛状层的厚度。
对于ADRP，一个双基因治疗策略(siRNA抑制RDS的基因治疗和携带有siRNA的AAV载体进行的基因替代治疗)通过向视网膜下腔注射治疗视网膜色素变性模型rds小鼠，抑制了小鼠视网膜中RDS基因的表达，减缓了光感受器细胞的退化。
相关公司：RetroSence Therapeutics/Allergen、Horama、Gensight Biologics、Novartis(诺华)、Fowzan Alkuraya
目前处于I期、II期或III期的25种眼科基因疗法（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
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血友病
血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。可分为血友病A(hemophilia A, HA)和血友病B(hemophilia B, HB)两种。前者为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏，后者为凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。女性血友病患者极其罕见。
由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
HA和HB的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和(或)假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。
（图片来源：Everyday Health）
目前的治疗以替代治疗为主，包括按需治疗与预防治疗。血友病的基因治疗近年来在动物实验和临床试验上都取得了突破性进展，制药公司竞争也十分很激烈。
针对血友病B，Spark Therapeutics/辉瑞、uniQure等公司正在进行后期临床试验，并已公布积极临床数据。
BioMarin是第一家为血友病A开发基因疗法的公司，其候选产品是valoctocogene roxaparvovec(BMN 270)。该疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，并被NEJM的独立社论称为“治愈血友病的方法”。目前正在进行III期临床试验。
相关公司：Spark Therapeutics、Uniqure NV、BioMarin Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics
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镰刀型细胞贫血病(SCD)
镰刀型细胞贫血病(sickle cell disease, SCD)是一种常染色体显性遗传血红蛋白(Hb)病。由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白S(hemoglobin S, HbS)异常，以致红细胞呈镰刀状得名。临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象(以前也称为镰状细胞危象)。
SCD的发生率为8/100 000，但是在某些人种中却有较高的发生率，例如非洲裔的美国人发生率为1/600以及西班牙裔的美国人为1/1400～1/1000。
目前尚缺乏有效的治疗办法。对症治疗可以减轻患者症状与痛苦。唯一可能治愈SCD的方法是异体造血干细胞移植，但其费用十分昂贵且配型成功率低，给家庭、社会都会带来很大的负担。另外，在干细胞移植后，严重的排异反应往往也会让治疗效果大打折扣。
基因疗法给患者带来了希望，其最大的优势在于不需要捐赠，不需要异体移植，而且一次治疗可能导致永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治疗方案。
Bluebird Bio计划于明年开始在美国进行LentiGlobin针对SCD的III期研究。FDA已经批准CRISPR Therapeutics/Vertex Pharmaceuticals基于CRISPR基因编辑技术的自体造血干细胞疗法CTX001开展临床试验。
相关公司：Bluebird Bio、CRISPR Therapeutics/Vertex Pharmaceuticals、Global Blood Therapeutics
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黏多糖贮积症(MPS)
黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis, MPS)是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，是由于降解糖胺聚糖(亦称酸性黏多糖，glycosaminoglycan, GAGs)的酶缺乏所致。不能完全降解的黏多糖在溶酶体中贮积，可造成面容异常、神经系统受累、骨骼畸形、肝脾增大、心脏病变、角膜混浊等。
黏多糖贮积症共分为7型（图片来源：《罕见病诊疗指南（2019年版）》）
黏多糖贮积症患病率约为1/100 000，亚洲人群中MPS II患者最多，但缺乏大样本流行病学数据。
2017年，Sangamo公司启动了全球首个基于锌指核酸酶(ZFN)的在体基因编辑试验，该项I/II期临床试验名为CHAMPIONS研究，正在评估三种不同剂量的SB-913用于治疗粘多糖贮积症II型(MPS II)的安全性和有效性。
去年10月，FDA批准Lysogene公司新药临床研究(IND)申请，允许在美国进行LYS-SAD302治疗黏多糖贮积症IIIA型(MPS IIIA)的国际性、II/III期临床试验。该公司也在欧洲提交了临床试验申请(CTA)。随后，Sarepta Therapeutics与该公司达成合作协议。2019年2月14日，两家公司宣布已在II/III期试验中进行第一名患者给药。
相关公司：Sangamo Therapeutics、Lysogene/Sarepta Therapeutics、Abeona Therapeutics
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“蝴蝶宝贝” — 大疱性表皮松解症(EB)
大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa, EB)患者身上的皮肤就像蝴蝶翅膀一样脆弱，轻轻碰触，甚至走路的压力都会导致皮肤和黏膜起疱、破溃和脱落，随之而来的就是剧烈难忍的疼痛和皮肤漫长的恢复期。绝大多数为婴儿期开始发病，人们形象地叫他们“蝴蝶宝贝”。
患者的皮肤及眼睛、口腔和食道等黏膜反复创伤溃烂，需要经常换药包扎，痛苦万分而且终生无法痊愈，因此大疱性表皮松解症也被称为人类最痛苦的疾病之一。
2017年11月，Nature刊登的一篇文章显示，基因治疗使一位7岁的交界性大疱性表皮松解症(JEB)患者全身约80%的皮肤获得重建，且皮肤功能完全正常。
基因疗法作用机制（图片来源：Nature News and Views）
在一项I/II期试验中，Abeona Therapeutics正在使用基因治疗技术将胶原蛋白VII添加到皮肤移植物中，该皮肤移植物可应用于EB中常见的大型慢性伤口。研究显示，在3、6、12、24和36个月时，大部分移植物治疗的伤口愈合情况良好，而未用基因疗法治疗的4个伤口中没有一个显示出改善(定义为50％或更多的伤口愈合)。
相关公司：Abeona Therapeutics、Krystal Biotech、ProQR Therapeutics NV
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基因治疗已然成为罕见病患者的治疗曙光，尽管发病率不高，但受影响的患者遭受着与常见疾病类似的痛苦，甚至由于“无药可用”难以维持基本的生活质量。面对着稀少的患者人群，局限的市场前景，制药商面临资金方面等困难也可想而知。随着诊疗的规范和利好政策的落地，罕见病患者或能迎来新的希望！
参考出处：
新华社：疾病罕见，关爱不罕至——我国破解罕见病难题迈出关键步伐；《2018年中国罕见病调研报告》；《罕见病诊疗指南（2019年版）》
http://www.hanjianbing.org
https://www.rarediseaseday.org/
http://www.xinhuanet.com/science/2019-02/28/c_137853318.htm
http://www.gov.cn/zhengce/2019-02/27/content_5369118.htm
https://geneticliteracyproject.org/2017/11/08/gene-therapy-creates-boys-replacement-skin-stem-cells/
中国肿瘤免疫治疗行业虽然在快速发展，但仍然面临诸多的挑战。2019年医麦客再次邀请数十位包括新药政策制定专家，技术与临床应用专家，新药研发企业代表汇集中国上海，计划于2019年3月23日至24日召开第二届肿瘤免疫治疗技术研讨会，与来自全国500+行业精英一起探讨肿瘤免疫治疗药物的技术革新与发展趋势。
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